Après avoir fait ses débuts dans un rôle mineur avec Omar Sharif dans Goha (1958), Cardinale est devenue l’une des actrices les plus connues d’Italie avec des rôles dans des films tels que Rocco et ses frères (1960), Girl with a Suitcase (1961), Cartouche (1962), Le Léopard (1963) et 8½ de Fellini (1963).
À partir de 1963, Cardinale se fait connaître aux États-Unis et en Grande-Bretagne suite à son rôle dans La Panthère rose face à David Niven. Pendant plusieurs années, elle est apparue dans des films hollywoodiens tels que Blindfold (1965), Lost Command (1966), The Professionals (1966), Don’t Make Waves (1967) avec Tony Curtis, The Hell with Heroes (1968) et le Sergio Leone épique Western Once Upon a Time in the West (1968), une coproduction américano-italienne, dans laquelle elle a été félicitée pour son rôle d’ancienne prostituée face à Jason Robards, Charles Bronson et Henry Fonda.
S’exprimant ouvertement sur les causes des droits des femmes au fil des ans, Cardinale est ambassadrice de bonne volonté de l’UNESCO pour la défense des droits des femmes depuis mars 2000. En février 2011, le Los Angeles Times Magazine a nommé Cardinale parmi les 50 plus belles femmes de l’histoire du cinéma.
